Treinta y cinco años de estudios clinicos controlados en hemopatias malignas en Argentina y Latinoamerica

FUNDALEU is a nonprofit organization devoted to the treatment and research of hematological malignancies.

En la década del sesenta el pronóstico de las leucemias agudas era muy pobre con menos del 1% de sobrevida a cinco años en Argentina ⁽¹⁾. En linfomas de Hodgkin el 40% de los pacientes pediátricos y adultos estaban vivos a los 5 años, siendo algo mejor el pronóstico en los estadíos localizados. Tabla 1 y 2. El primer esfuerzo para desarrollar ensayos clínicos se inició en un estudio multicéntrico cooperativo en Argentina creándose el Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda (GATLA) con un protocolo para Leucemias Agudas en noviembre de 1967⁽²⁾. En 1969, se inició el primer protocolo para linfomas (no Hodgkin y Hodgkin) empleando COPP. En 1973, se iniciaron protocolos para Linfomas Pediátricos, Mieloma Múltiple y Leucemia Linfoide Crónica ^(3-6).

En 1973 se crea el Grupo Latinoamericano de Tratamiento de Hemopatías Malignas (GLATHEM), con oficina operativa en el GATLA en Buenos Aires. Varios Centros en Latinoamérica de Argentina, Brasil, Chile, Costa Rica, Cuba, Méjico y Uruguay participaron de los ensayos clínicos. ⁽²⁾

En 1977, el Instituto Nacional del Cáncer de USA bajo el liderazgo del Dr. Franco Muggia del Cancer Therapy Evaluation Program y el Dr Gregory O‘Connor del International Affairs Office y con el soporte técnico de la Organización Panamericana de la Salud se inició el Collaborative Cancer Treatment Research Program (CCTRP). El programa incluía 10 Instituciones pares en centros de Cáncer en Latinoamérica y USA. Se desarrollaron numerosos protocolos bilaterales y luego multicéntricos en Tumores Sólidos y Enfermedades Malignas Hematológicas. Este programa funcionó hasta 1986 desarrollando protocolos en cáncer de mama, cuello uterino, cabeza y cuello, melanoma, osteosarcoma, leucemias, mieloma múltiple y linfomas y permitió que muchos investigadores clínicos jóvenes pudieran entrenarse en Centros de Cáncer en USA.

Tabla 1
Progreso en 5 años de sobrevida en niños con hemopatías malignas según décadas
Ensayos Clínicos GATLA - GLATHEM
Enfermedad	<1968 %SV	# Pts 1968-1980 %SV		# Pts 1981-1990 %SV		# Pts 1991-2002 %SV		P= *	Ref
LLA	<1	1137	32	2130	56	1920	66	.001	1,2
LMA	<1	214	2	226	27	282	40	.001
	<40	119	82	268	90	124	91	.045	6
	<20	120	36	282	61	254	72	.001	6
* Comparación entre décadas de tratamiento desde 1968

Hasta Noviembre de 2002, el GATLA-GLATHEM iniciaron y completaron 42 protocolos en todas las enfermedades malignas hemato-lógicas tanto en niños como adultos incorporando 14.385 pacientes. De la evaluación de esos protocolos surgieron numerosas presentaciones a Congresos Nacionales, Regionales e Internacionales (ASH, ASCO, ESMO, SIOP, ISH, UICC). Además se publicaron los resultados de mas de 100 manuscritos en revistas líderes en la especialidad como Blood, J Clin Oncol, Cancer; Cancer Treat Rep, J Natl Cancer Inst, Brit J Haematol, Ann Oncol, Ann Hematol, Am J Pediatr Hematol/Oncol, Sangre, Medicina, etc)

El progreso en la sobrevida fue mas marcado en las décadas del setenta y ochenta con el comienzo de protocolos terapéuticos y su desarrollo incorporando dosis mas altas de quimioterapia de consolidación, mejor soporte de hemoterapia y complicaciones infecciosas. Estos resultados fueron mucho más evidentes en la población pediátrica, con índices de curación comparable a series en países más desarrollados. La década del noventa se caracterizó por desarrollar protocolos más adaptados a los factores pronósticos (edad, estadío clínico, citogenéticos, biológicos como LDH y ß Microglobulina, moleculares, etc) con el fin de incrementar los porcentajes de respuesta y cura en los grupos de mal pronóstico y reducir la toxicidad manteniendo los logros en los pacientes de buen pronóstico. Tabla 1 y 2

Tabla 2
Progreso en 5 años de sobrevida en adultos con hemopatías malignas según décadas
Ensayos Clínicos GATLA - GLATHEM
Enfermedad	<1968 %SV	# Pts	1968-1980 %SV	# Pts	1981-1990 %SV	# Pts	1991-2002 %SV	P= *	Ref
LLA	<1	214	22	295	36	112	39	.001	1,2
LMA	<1	485	4	184	9	228	27	.001	2
E. Hodgkin	<40	439	66	387	76	172	86	.001	6
LNH BG	<30	161	57	178	63	108	72	.041
LNH AG	<10	333	33	506	50	186	57	.001
Mieloma	<10	320	25	187	27	134	31	.003
SV: Sobrevida         Pts: Pacientes

En la presente década nos enfrentamos con nuevos desafíos, como el alto costo de las nuevas drogas por ejemplo anticuerpos monoclonales (Rituximab, Alemtuzumab y Milotarg) y nuevas drogas como los análogos de las purinas para síndromes linfoprolifera-tivos y el imatinib en la leucemia mieloide crónica.

Otro factor a definir mejor es la utilidad de las altas dosis de quimioterapia ablativa y rescate con células progenitoras hemato-poyéticas tanto autólogas como alogénicas. El alto costo de los nuevos avances terapéuticos afectan los presupuestos en salud pública de los países desarrollados y con mucho más razón esto se ve reflejado en países en desarrollo, es especial en pacientes que carecen de cobertura médica.

El GATLA está participando en estudios colaborativos internacionales controlados con el aporte de muchos países y en los que se requiere un gran número de pacientes para obtener diferencias significativas entre las estrategias terapéuticas en estudio.

Santiago Pavlovsky
Centro de Internación e Investigaciones Clínicas “Angélica Ocampo”
FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina


Referencias
¹ Pavlovsky S, Sackmann Muriel F: Long term survival in acute leukemia in Argentina. A study of 78 cases. Cancer 40: 1402-1409, 1977

² Sackmann Muriel F, Svarch E, Pavlovsky S et al: Alternating pulses of vincristine-prednisone with cytarabine-cyclophosphamide versus vincristina prednisona in the maintenance therapy of acute lymphoblastic leukemia. Cancer Treat Rep 68: 582-586, 1984.

³ Sackmann Muriel F, Diez B, Schvartman E et al. Comparison of two consecutive trials for treatment of childhood Non Hodgkin Lymphoma. Cancer 52: 2863-2868, 1984.

⁴ Lluesma Goñalons M, Pavlovsky S, Santarelli M et al. Improved results of an intensified therapy in adult acute lymphocytic leukemia. Ann Oncol 2: 33-39, 1991.

⁵ Pavlovsky S, Corrado C, Santarelli MT et al. An update of two randomized trails in previously untreated multiple myeloma comparing melphalan and predsnisone versus three and five drug combinations. An Argentine Group for the Treatment of Acute Leukemia Study, J Clin Oncol 6: 769-775, 1988

⁶ Pavlovsky S, Schvartzman E, Lastiri F, et al. Randomized trial of CVPP for three versus six cycles in favorable prognosis and CVPP versus AOPE plus radiotherapy in intermediate prognosis untreated Hodgkin´s disease. J. Clin Oncol 15: 2652-2658, 1997.

Thirty-five years of Clinical Trials in Hematological Malignancies in Argentina and Latin America Prior to 1967, the prognosis of the acute leukemias, lymphomas and myeloma was poor, mainly due to lack of effective drugs and therapeutic protocols. The Argentine Group of Treatment of Acute Leukemia (GATLA) was created in November, 1967, and the Latin American Group for Treatment of Haematological Malignancies (GLATHEM) in 1973. Up to November 2002, 42 protocols have been used in 14,385 adult and pediatric patients with acute leukemia, lymphoma, Hodgkin´s disease and multiple myeloma. A continuous improvement in survival was observed in all the diseases, especially in children (Tables 1 and 2) (1-6). More than 100 manuscripts have been published in peer reviewed journals.